Figlio di Giovanni di Lussemburgo nacque verso la fine del 1321. Con grande tenacia il fratello Carlo IV, re di Boemia, si adoperò affinché egli subentrasse a Bertrando di Saint-Geniès, morto assassinato, nella veste di patriarca di Aquileia. La rilevanza politica del Friuli e dei suoi valichi alpini in vista dell’incoronazione imperiale a Roma spinsero infatti Carlo IV a scegliere un parente per la carica di signore del Friuli.
Papa Clemente VI accondiscese alle insistenze del re e il 22 ottobre 1350 nominò Nicolò patriarca di Aquileia. Una delle prime mosse politiche di Nicolò consistette nel perseguimento e nella punizione degli uccisori del patriarca Bertrando.
L’azione punitiva fu intrapresa con brutalità: fino alla primavera del 1351 furono distrutti numerosi castelli e condannati molti dei congiurati, anche con la decapitazione. Assecondò le aspettative dei cittadini di Cividale pregando il fratello Carlo di concedere alla città il privilegio di fondazione dell’Università.
Il re consentì all’avvio di uno “Studium” delle arti liberali e del diritto, ma soprattutto concesse alla nuova Università la facoltà di assegnare titoli dottorali (Praga, 1° agosto 1353). Nonostante tutti questi sforzi nessuna attività di tipo accademico prese vita a Cividale, che non fu mai meta di studenti. Nicolò accolse di persona a Udine il fratello Carlo IV, che si dirigeva a Roma passando per il Friuli e accompagnò il fratello nel viaggio che lo portava all’incoronazione trattenendosi più mesi a Siena e Pisa come capitano e come “vicarius generalis” della Toscana. A Pisa fu vittima di un tumulto insorto contro la sua persona e fu, di conseguenza, preso prigioniero, mentre nel frattempo anche in Friuli prendevano piede azioni di rivolta contro la sua autorità.
Nelle città di Udine e di Cividale i capitani da lui insediati vennero uccisi. Al suo rientro in Friuli e fino alla sua morte, l’attività politica da lui svolta va inquadrata come reazione alle difficoltà insorte per mano di nemici interni ed esterni piuttosto che come attuazione di precisi progetti o strategie.
Morì il 29 luglio 1358 a Belluno dove ricevette una prima sepoltura: solamente in un secondo momento le sue spoglie furono trasferite nel duomo di Udine.