Giulio de' Medici, che diventerà poi Papa Clemente VII, nasce a Firenze il 26 maggio 1478. E' figlio di Giuliano de' Medici, fratello di Lorenzo il Magnifico e vittima della congiura dei Pazzi in cui morì accoltellato mentre il fratello riusciva a scappare all'attentato e a vendicarsi sterminando gran parte della famiglia Pazzi.
Giulio è un figlio naturale di Giuliano che prima della morte lo riconosce, facendolo entrare a tutti gli effetti nella grande famiglia de' Medici. Lorenzo decide di affidare il bambino ad Antonio Sangallo e in seguito di prenderlo definitivamente con sé. All'età di sette anni lo avvia agli studi ecclesiastici prodigandosi con Ferdinando I d'Aragona affinché conceda a Giulio il priorato di Capua dell'Ordine Cavalleresco di San Giovanni.
Nel 1495, a causa di un'insurrezione popolare i Medici vengono cacciati da Firenze e Giulio, dopo un viaggio che lo costringe a soggiornare a Bologna, Pitigliano e Città di Castello, approda a Roma sotto la protezione del cugino Giovanni, già all'epoca cardinale. Nel marzo del 1513, il cugino viene eletto papa con il nome di Leone X e la carriera ecclesiastica di Giulio de' Medici subisce un importante miglioramento; viene infatti nominato arcivescovo di Firenze. E' il primo passo perché gli venga concesso il berretto cardinalizio, cosa che avviene nel settembre del 1513.
A soli 35 anni, Giulio de' Medici diventa cardinale dopo che una dispensa e alcuni documenti papali ne hanno legittimato la nascita. A questo punto ha di fronte a sé una lunga ascesa nella carriera ecclesiastica. Il suo compito più importante è saldare i rapporti diplomatici fra l'Inghilterra e il Vaticano. Nel 1517 viene nominato Vicecancelliere della Chiesa di Roma e il suo principale compito diviene quello di contrastare la riforma luterana e di rinsaldare i rapporti fra Roma e il nuovo imperatore Carlo V.
Nel 1521, suo cugino muore e sul soglio pontificio sale Adriano VI. Il rapporto con il nuovo papa è buono e Giulio riesce a continuare la sua attività diplomatica che porta il primo grande successo nel 1523, quando il papato ratifica l'accordo di alleanza con l'impero. Nello stesso anno Adriano VI muore e Giulio de' Medici viene eletto papa con il nome di Clemente VII. Lo aspetta un papato molto intenso, soprattutto a causa dei problemi internazionali.
Già il conclave per la sua elezione si mostra difficoltoso, malgrado l'appoggio dell'imperatore. Clemente VII deve affrontare due problemi: il rapporto fra l'imperatore e il re di Francia per gli equilibri europei, e l'indipendenza dell'Italia e le conseguenze della riforma Luterana, che sta prendendo sempre più piede. La guerra fra l'imperatore e la Francia costringe il papa a svolgere una difficile opera di mediazione.
Quando Carlo V arresta il re Francesco I, imprigionandolo dopo la battaglia di Pavia del 24 febbraio 1525, il papa è costretto a cercare di smorzare i toni del conflitto e creare una forza opposta a quella dell'imperatore fondando con i francesi, i veneziani, i fiorentini e il duca di Milano la "Lega di Cognac".
L'imperatore non gradisce la mossa e, dopo la sconfitta con i Turchi, accusa il papa di essere stato la causa di una guerra sbagliata avendo avvalorato lo scontro fra l'impero e questi ultimi per questioni religiose. La vendetta dell'imperatore si realizza in due tempi diversi: prima manda il cardinale Colonna ad assediare il Vaticano, costringendo Clemente VII a scendere a patti. Carlo di Borbone non accetta la resa del papa e decide di piegare lui stesso Roma per impadronirsi di gran parte dell'Italia.
Durante l'assedio della città eterna, il Borbone viene ucciso; la città però viene depredata ugualmente dai soldati imperiali e dai lanzichenecchi. E' il 1527 e si compie il Sacco di Roma. La mortificazione della capitale della Cristianità sconvolge molti, tra cui lo stesso imperatore che la condanna, malgrado ne sia una delle cause.
Papa Clemente VII capitola e paga un prezzo in denaro molto alto. Palesa a tutta l'Europa anche la sua incapacità di governo e di amministrazione militare. Il 16 dicembre si ritira ad Orvieto incapace di adempiere agli obblighi imposti dalla pace.
Carlo V chiede perdono al papa e con la pace di Barcellona del 1529 vengono ristabiliti buoni rapporti fra i due. Inoltre Clemente VII ottiene che venga liberata Firenze dai repubblicani e che siano rimessi a capo della città i Medici. Il papa ristabilisce un rapporto di equilibri precario fra Francia e Impero dedicandosi, con l'aiuto di Carlo V, alla questione delicata della Riforma Luterana che nel frattempo aveva messo radici molto profonde.
Clemente VII è uomo colto e amante delle arti; la sua attività non si limita alla politica internazionale e alle questioni interne al suo Stato e all'Italia, ma si occupa anche di mecenatismo. Nel 1528 approva inoltre la nascita dell'ordine dei Cappuccini.
Dopo undici anni di pontificato intenso e difficile, Clemente VII muore a Roma il 25 settembre 1534, a 56 anni, dopo aver mangiato un fungo mortale, l'amanita phalloides. Viene sepolto in Santa Maria sopra Minerva, nel Mausoleo disegnato dal suo "secondo padre" Antonio Sangallo.