Risale al 1459 la fondazione di un secondo nucleo di frati domenicani a Milano, in aggiunta al primo insediamento di Sant'Eustorgio risalente al 1227, di soli undici anni successivo alla fondazione dell'ordine.
La congregazione di Domenicani, stabilitisi presso l'odierna San Vittore al Corpo, ricevette in dono nel 1460 un appezzamento di terreno dal conte Gaspare Vimercati, condottiero al servizio degli Sforza. Su questo terreno si trovavano una piccola cappella dedicata a Santa Maria delle Grazie, e un edificio a corte a uso delle truppe del Vimercati. Il 10 settembre 1463 viene posata la prima pietra del complesso conventuale.
A dirigere i lavori fu chiamato Guiniforte Solari, architetto egemone in quegli anni a Milano, già ingegnere capo della fabbrica del Duomo, dell'Ospedale maggiore e della Certosa di Pavia. Grazie al mecenatismo del Vimercati, il convento fu completato nel 1469, mentre per la chiesa fu necessario aspettare il 1482.
In seguito, per volontà di Ludovico il Moro, che la volle come mausoleo per la propria famiglia, la chiesa fu modificata.
Le modifiche, attribuite al Bramante, riguardano un geniale ampliamento della struttura, con l'aggiunta di grandi absidi semicircolari, una maestosa cupola circondata da colonnati, un bellissimo chiostro, e il refettorio.
La chiesa è stata inserita nel 1980 nella World Heritage List dell'Unesco perché una delle massime testimonianze dell’arte rinascimentale, avvalorata dalla presenza dell'eccezionale capolavoro di Da Vinci, eccelso rappresentante del genio creativo umano.
Anche noto come l'Ultima Cena, il Cenacolo è considerato tra le più conosciute e importanti opere dell’artista e del Rinascimento italiano in generale ed è l’unico dipinto a muro di
Leonardo da Vinci visibile oggi.